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小児科の病気：川崎病

• 心筋梗塞発症の危険因子
• 患者数は増加の一途をたどる
• 過剰な免疫反応が引き金？
• 川崎病の病態は
• 主要症状の５つ該当で診断
• 鑑別を必要とする疾患
• 急性期治療
• IVIG不応例予測スコアを用いた治療層別化への試み
• 急性期治療ガイドライン改訂版
• 冠動脈内径に応じて予後を考える
• 成人川崎病既往者における冠動脈病変と長期予後

心筋梗塞発症の危険因子

川崎病は乳幼児に好発する急性熱性疾患であり、全身の中型・小型の筋性動脈での血管炎を主病変とした血管炎症候群です。無治療の場合には約25～30%の割合で冠動脈に拡大性病変（coronary artery lesion, CAL）を合併し、この病変は、血栓形成によって心筋梗塞発症の危険因子となります。このため、適切な急性期治療により強い炎症反応を速やかに終息させ、血管病変の出現を抑制することが重要となります。1967年に川崎富作氏により原著が報告されてから半世紀になろうとしているが、いまだ原因不明です。

川崎病は無治療の場合には3〜4人に1人の割合で冠動脈病変を合併する

患者数は増加の一途をたどる

1970年以降、ほぼ２年ごとに川崎病全国調査が施行されています。1979年、1982年、1986年に全国的な流行が認められたのち、年間患者数は5,000人前後で推移していましたが、1990年代後半から年々増加傾向にあり、2005年に年間患者数が１万人を突破し、その後も増加の一途をたどっています。

最新の第23回川崎病全国調査では、2014年の患者数は過去最高の１万5,979人を記録しています。また罹患率も、2013年は０～４歳人口10万人あたり302.5人、2014年は308.0人と、毎年史上最高を更新しており、少子化の影響で子どもの数は減少しているにもかかわらず、1990年代からは絶対数としても増加し続けています。そして、これまでの累計患者数は約30万人を超えています。

川崎病は主として乳幼児が罹患する疾患であり、全患者のなかで３歳未満が66.2%、５歳未満が88.2%を占め、罹患率のピークは乳児後半（６～11カ月）です。最新の全国調査によると、約92％の患者さんが急性期治療として免疫グロブリンによる治療を受けています。急性期の心障害は9.3%にみられ、30病日以後にその障害が後遺症として残る率は2.8%となっています。兄弟姉妹が罹患する同胞例の割合は1.5%、両親のいずれかに川崎病の既往がある者が0.89%, 再発例は3.5%です。

過剰な免疫反応が引き金？

川崎病の原因はさまざまな説が論じられていますが、いまだ解明されていません。かつては、何らかの感染症が背景にあるだろうという考え方が一般的でしたが、最近は、カビ、細菌、ウイルス、リケッチアなどの病原微生物の体内への侵入が過剰な免疫反応（自然免疫）の引き金となり、これらのどの原因でも発現するような病態が背景に潜んでいるのではないか、という考え方が主流となってきています。

1. ①感染要因

   これまでに３度の流行期が存在したこと、また細菌・ウイルス感染ともに減少する９～11月にかけて川崎病発生頻度が減少することから、感染要因の関与が考えられています。細菌、ウイルス、リケッチア、クラミジア、真菌などが病因として考えられ、これまで精力的に細菌培養検査、ウイルス分離、血清抗体価を用いた解析が行われてきましたが、再現性のある結果は得られていません。2009年ころから次世代シークエンサーを用いた遺伝子解析の面から研究（メタゲノム解析）が行われるようになり、患者さんの検体を用いて核酸配列を網羅的に解読し、病態に関連する微生物を選別したり、網羅的なウイルス検索が進められています。

2. ②遺伝的要因

   ヨーロッパ諸国に比較して日本での罹患率が10～20倍と非常に高いこと、同胞例、日本人（日系人）の発生頻度が高いことから、遺伝的要因の関与が示唆されています。これまで、すべてのゲノムから疾患感受性遺伝子を探索するゲノムワイドアプローチから、川崎病罹患感受性遺伝子 ITPKC, CASP3を同定されています。また、ゲノムワイド関連解析（genome-wide association study, GWAS）により, 川崎病罹患感受性遺伝子としてB lymphoid tyrosine kinase (BLK), human leukocyte antigen (HLA), CD40, FCGR2Aが報告されています。このような遺伝子解析の結果から川崎病の発症を説明するにはいまだ十分な根拠は得られていませんが、ITPKCおよびCASP3遺伝子の多型の組み合わせは、治療抵抗性やCAL合併リスクと有意に関連があることが示されており、将来的にテーラーメイド治療への応用が期待されています。

川崎病の病態は

川崎病急性期の病態は、自然免疫系の過剰な活性化を特徴とし、炎症性サイトカインおよびケモカインの上昇を伴います。そしてこれらの因子が、発熱の誘導、血液中の急性期蛋白産生や好中球増多、血管炎を誘発してくるものと考えられています。

現在、種々の実験動物を用いた基礎的研究をはじめ、川崎病特異的iPS細胞を用いた研究も精力的に行われており、川崎病の発症要因、病態解明、さらには治療反応性・血管後遺症発現機序など、その詳細が徐々に明らかとなろうとしています。

主要症状の５つ該当で診断

川崎病の診断は、検査所見からみた特異的診断方法はなく、川崎病診断の手引き(厚生労働省川崎病研究班作成改訂５版)に基づいて行われます。

川崎病（MCLS、小児急性熱性皮膚粘膜リンパ節症候群）

川崎病は乳幼児に好発する原因不明の急性熱性疾患で前進の血管炎を特徴とする。

指趾の特異的落屑を伴う小児の急性熱性皮膚粘膜淋巴腺症候群 : 自験例50例の臨床的観察
（川崎富作　アレルギー　１９６７、１６，１７８）

以下に示す６つの主要症状のうち５つ以上の症状を伴うものを川崎病と診断します。

• a.５日以上続く発熱（ただし治療により５日未満で解熱した場合も含む）
• b.両側眼球結膜充血
• c.口唇・口腔所見：口唇の紅潮、いちご舌、口腔咽頭粘膜のびまん性発赤
• d.不定形発疹
• e.四肢末端の変化：（急性期）手足の硬性浮腫、掌蹠ないしは指趾先端の紅斑
                            （回復期）指先からの膜様落屑
• f.急性期における非化膿性頸部リンパ節腫脹

上記６主要症状のうち、４つの症状しか認められなくても、経過中に断層心エコー法もしくは、心血管造影法で、冠状動脈瘤（いわゆる拡大を含む）が確認され、他の疾患が除外されれば川崎病と診断します。

診断の手引きの基準は満たさないものの、他の疾患が否定され川崎病と考えられる「川崎病不全型」も15～20%前後存在します。不全型は決して軽症であるというわけではなく、心合併症も少なくないため、遅れることなく治療を開始することが推奨されています。

鑑別を必要とする疾患

1. a.エルシニア感染

   Yersinia pseudotuberculosis(Yp)感染症では川崎病に類似た症状を呈する場合があり、およそ10%に診断基準を満たすものがあります。また、冠動脈瘤/拡張が認められることがあります。

2. b.猩紅熱

   淡紅色の点状発疹、その後、びまん性紅斑がみられます。いちご舌を呈することもあります。発疹は約１週間で消退し、その後剥離・落屑が数週間みられます。

3. c.アデノウイルス感染

   咽頭結膜熱では、発熱、咽頭炎、結膜炎による結膜充血が三主徴です。

4. d.若年性特発性関節炎

   全身型関節炎は、２週間以上続く弛張熱を伴い、①一過性で非固定性の紅斑、②全身性リンパ節腫脹、③肝腫大または脾腫大、④漿膜炎、のうち１つ以上の症候を伴う関節炎と定義されます。

5. f.その他

   頻度は高くありませんが、直前に先行する他の疾患に続発して発症し、関連性が強く疑われる場合もあります。特に、EBウイルス感染, 麻疹、インフルエンザ、エルシニア感染症、ブドウ球菌感染, 溶連菌感染, マイコプラズマ感染など、が鑑別を必要とします。

上記６主要症状のうち、４つの症状しか認められなくても、経過中に断層心エコー法もしくは、心血管造影法で、冠状動脈瘤（いわゆる拡大を含む）が確認され、他の疾患が除外されれば川崎病と診断します。

急性期治療

免疫グロブリン超大量(IVIG)単回投与は, 現時点で最も信頼できる抗炎症療法であり、約80%の症例で解熱が得られます。一方、10～20%の割合でIVIG不応例が存在します。このIVIG不応例では、IVIG反応例と比べて、約７倍もの高率で冠動脈障害を合併します。

IVIG不応例予測スコアを用いた治療層別化への試み

2006年に開発されたIVIG不応例予測スコアを用いて、重症川崎病患者の治療層別化を目的とした無作為化比較試験が行われ、2012年にIVIG + ステロイド初期併用投与群が IVIG単独投与群に比較して冠動脈障害合併頻度を有意に減少させることが相次いで報告されました。

急性期治療ガイドライン改訂版

2012年に新たなガイドラインが報告されました。その概要は以下の通りです。

• ①初期治療

  組織学的に冠状動脈の汎血管炎が完成する前、すなわち８～９病日以前に治療が奏功し、有熱期間の短縮や炎症マーカーの早期低下を目指します。IVIG不応予測例をrisk scoreで層別化し、初回治療のIVIG 2g/kg投与に加えてプレドニゾロン(PDL)もしくは静注用メチルプレドニゾロンパルス(IVMP)の併用を考慮してもよいとしています。

• ②初期治療不応例への治療選択

  初期治療不応例に対して追加IVIG、IVMP、PSL、インフリキシマブ(IFX)、ウリナスタチン、シクロスポリンＡ、血漿交換(PE)などを症例に応じて選択します。最新の調査では、IVIG再投与91.5%、ステロイド投与30.0%、IFX4.3%、免疫抑制剤3.7%, PE2.2%が使用されています。冠動脈がすでに拡張し始めている場合のステロイド使用については、破裂例のなかにステロイド使用例が含まれている場合があり、慎重にその適応を判断する必要があります。

冠動脈内径に応じて予後を考える

川崎病における予後規定因子は冠状動脈の拡張や冠動脈瘤です。現在まで、予後に関しては以下のように考えられています。

• ①冠動脈病変がないもの、あるいは早期に退縮した症例：現時点では冠動脈病変に関しては長期的にもほぼ問題ないものと考えられています。
• ②最大冠動脈内径が4mm以下(小瘤または拡大)：血管内超音波検査を用いた検討から、冠動脈病変を残す頻度は稀であると考えられています。
• ③4mm超から8mm以下(中等瘤)：6mm以上の中等瘤は巨大瘤に準じた経過観察が推奨されています。
• ④8mm超(巨大瘤)：この群に関しては完全な退縮はないと考えられています。選択的冠動脈造影は必須であり、冠動脈の閉塞性病変の進展に十分注意する必要があります。

成人川崎病既往者における冠動脈病変と長期予後

最近、成人例を対象とした血管内視鏡、血管内エコー、血管機能検査、血管エコーなどの検討によって、川崎病血管炎が動脈硬化の危険因子となる可能性が示されています。

また、成人例で冠動脈瘤や狭窄性病変と直接関係しない冠動脈イベント（急性心筋梗塞、急性冠症候群）の発症がみられることが、日本川崎病学会の全国調査や日本循環器学会との共同研究で明らかにされてきています。川崎病が報告してからいまだ50年しか経過していませんので、さらに長期の検討が必要であると考えられています。

特に、冠動脈後遺症を残した既往者はもちろん、急性期にIVIG治療を受けず、心エコー検査もされていない成人既往者での長期予後に関しては留意が必要であるとの意見も指摘されてきています。そのような背景から、遠隔期での予後や管理に対してはさらに継続的な検討の必要性が指摘されています。