血液造血器の病気：多発性骨髄腫および関連疾患

• 難治性の造血器悪性腫瘍
• 腫瘍性形質細胞が異常増殖
• 主な症状は高カルシウム血症、貧血など
• 高リスク群では予後不良
• 骨病変は全身に現れためCT、MRIは必須
• 移植適応・非適応で異なる治療法

難治性の造血器悪性腫瘍

多発性骨髄腫（ＭＭ；Multiple Myeloma）は、血液の悪性腫瘍の一つで、多彩な症候を示す難治性の造血器悪性腫瘍です。類縁疾患には形質細胞腫（これには髄外に腫瘤形成するものと骨に孤立性に出るものがある）、形質細胞白血病、原発性マクログロブリン血症（LPL）、免疫グロブリン性（AL）アミロイドーシスがあります（図１）。単クローン性（モノクローナル）に産生された異常ガンマグロブリン（Mタンパク）のため、人間ドックなどで総タンパク（Total protein）が異常高値、あるいはZTT（クンケル混濁試験）の高値から診断に至る例があります。原因不明の腎障害があり、腎透析が導入されてからベンズジョーンズタンパク（BJP）が陽性であることがわかり診断されるケースもあります。60歳以上からの高齢者に多い疾患ですが、30～40歳代の若年者にみられることもあります。

腫瘍性形質細胞が異常増殖

異常増殖した腫瘍性形質細胞(myeloma cell)により、モノクローナルな異常ガンマグロブリン（Mタンパク）が産生され、総タンパクの上昇がみられる場合と、総タンパクは正常であるものの、ガンマグロブリンの軽鎖（κ鎖あるいはλ鎖）が異常産生されベンズジョーンズタンパク（BJP）として血中・尿中に検出される場合があります。MタンパクとBJPの両者がともに検出される場合もあります。腫瘍性形質細胞(myeloma cell)が骨髄浸潤すれば造血能を障害し貧血に、骨に浸潤し骨融解を生じると骨痛と高カルシウム血症をきたします。また。異常産生されたBJPにより腎障害が生じます。

主な症状は高カルシウム血症、貧血など

上記の発症機序から、CRAB症状（高カルシウム血症、腎不全、貧血、骨病変）が主たる症状になります。神経症状を呈する例では高カルシウム血症による易疲労感、脱力感、意識障害、などがみられます。高タンパク（特にIgM）で血液粘稠度が高まる（過粘稠症候群）ことにより頭痛、視覚障害、網膜症を呈します。高アンモニア血症のため意識障害を呈する例もあります。腫瘍性形質細胞(myeloma cell)が脊柱管に浸潤すると、脊髄圧迫による根性疼痛・膀胱直腸障害、さらに進行すると四肢麻痺を生ずます。また、末梢神経障害がアミロイドタンパクの蓄積によって生ずることがあります（ALアミロイドーシス）。

高リスク群では予後不良

血清中単クローン性タンパク量や骨髄中の腫瘍性形質細胞(myeloma cell)のパーセンテージ、骨髄腫関連臓器障害の程度により、MGUS（Monoclonal gammopathy of undetermined significance）、くすぶり型または無症候性骨髄腫（Smoldering or indolent myeloma）、症候性多発性骨髄腫（Symptomatic multiple myeloma）、を区別します。時間の経過により疾患はこの順に進行する可能性があります。病期分類には2005年以来、血清中のβMGとアルブミン値から判定するIMWG International Staging System：ISSが汎用され、病期I、II、IIIを区別します。治療により、予後に関して低リスク群では長期生存が可能ですが、高リスク群では治療法の進歩にもかかわらず予後不良例があります。

骨病変は全身に現れためCT、MRIは必須

診断のための検査は以下のとおりです。

一般的検査

血清の通常のタンパク分画検査でMタンパクのピーク（図２）を確認します。免疫電気泳動にて単クローン性タンパクがIｇG、IgA、IgM、IgDのいずれか、κ鎖なのかλ鎖なのかを確認します（IgG-κ、IgG-λ。IgA-κ、IgA-λ、など）。尿検査でBJPの検査をします。タンパク尿を調べます。CBCで貧血や血小板減少の有無、生化学検査でアルブミン、β２－ミクログロブリン（β２－MG）をみます。また、高カルシウム、高アンモニア血症を呈する症例もあるため、カルシウムやアンモニアも測定します。30～40％の症例では何らかの腎障害を呈するため、腎機能検査では腎不全の有無をみます。画像検査（単純Ｘ線）では骨に「打ち抜き像 (punched out lesion)」と呼ばれる骨融解像がみられます。骨病変は頭蓋骨をはじめ、肋骨、椎体、骨盤、長管骨など全身骨にみられるのでCT、MRI、場合によってはPET-CT検査が必要です。

フリーライトチェーンの検査

一般に、免疫グロブリンは、重鎖（heavy chain）および軽鎖(light chain；κ鎖とλ鎖)から構成されます。形質細胞は必要量よりも多くの軽鎖を産生しており、過剰につくられた軽鎖は、重鎖と結合できず遊離軽鎖(FLC； free light chain)として血中に流出します。正常でも存在しますが、骨髄腫あるいは骨髄腫関連疾患ではκ/λ比に大きな偏りがあり、疾患活動性を反映するためその評価が必要になります。

骨髄検査

スメアで腫瘍性形質細胞(myeloma cell)のパーセンテージを評価するだけでなく、染色体検査やFISH法により高リスク群とされる転座、t(14;16)やt(4;14)などの異常核型を同定します。また、FlowcytometryにてSRLでは「CD38マルチ解析」、BMLではマロープラズマ38(骨髄腫-CD20解析セット)を依頼します。腫瘍性形質細胞(myeloma cell)の各種形質 (MPC-1,CD45, CD49e)の発現結果から未熟型、中間型、成熟型に分類でき、その分化度によって薬剤に対する感受性が異なる可能性があるため分化度評価も重要です。

移植適応・非適応で異なる治療法

治療は従来のMP療法やVAD療法に代わり新規治療薬の導入により様変わりしています。レナリドミド(レブラミド）、ボルテゾミブ（ベルケイド）、サリドマイド（サレド）、ポマリドミド(ポマリスト）、カルフィルゾミブ（カイプロリス）などが利用できます。

移植適応（通常65歳未満）、移植非適応（65歳以上）かで治療法は異なります。前者では自家造血幹細胞移植（ASCT）＋高用量化学療法（HDT）による寛解導入療法や強化療法が組み入れることができますが、後者では化学療法が主体になります。現在、移植非適応の初発症例に対する標準治療はMPT（メルファラン＝アルケラン＋プレドニゾロン＋サリドマイド）、MPB(メルファラン＝アルケラン＋プレドニゾロン＋ボルテゾミブ)、あるいはLd（レナリドミド＋少量デキサメサゾン）が推奨されています。高齢者で内服薬困難例ではボルテゾミブの皮下注のみで初回治療を開始することもあります。骨病変陽性例にはゾレドロン酸（ゾメタ）が適応になりますが、顎骨壊死や顎骨骨髄炎の発症には注意が必要です。また、これらの化学療法中に高頻度で帯状疱疹が出ることが多く、帯状疱疹後の神経痛は治療上の大きな問題になります。

図１　多発性骨髄腫とその類縁疾患

図２　タンパク分画によるモノクローナル（M蛋白）とポリクローナルタンパクの比較