「IPMNと膵がんの関係を詳細に解析しました」と水上部門長

研究チームに参加しているのは同院のほか、手稲渓仁会病院、北海道大学、東北大学、東京医科大学、慶應義塾大学、Genomedia社。

膵がんは自覚症状が少なく早期発見が難しい難治がん。５年生存率は10％程度と低い。膵がんや膵炎の家族歴、糖尿病や慢性膵炎の既往、喫煙などが危険因子だが、これら以上に相対的にリスクが高いのが、膵がんの前駆病変（がんの前段階の病変）である膵嚢胞だ。

膵嚢胞のうち最も頻度が高いのが膵管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ）。これは、膵管の内部に盛り上がるように増殖する腫瘍で、粘液を産生するのが特徴。膵がんの前駆病変であり、がん化することがあるほか、ＩＰＭＮが発症した位置と異なる場所に膵がんが発生（併存）することもある。なおＩＰＭＮなど膵嚢胞は、腹部超音波検査で発見することが可能だ。

「医学の進歩や発展のため今後も研究に取り組みます」と小野部門長

ＩＰＭＮに関連する膵がんは従来、ＩＰＭＮが直接がん化するＩＰＭＮ由来がん（Sequential）と、ＩＰＭＮとは別の場所の病変が、がん化する併存がん（De novo）の２種類が知られていた。

今回の研究では、遺伝子変異の蓄積パターンから、ＩＰＭＮと同一起源の病変が枝分かれし、その後、独立した病変を形成する新しい発がん経路（Branch-off）を発見した（図）。さらに、これらのＩＰＭＮ関連膵がんの発がん経路ごとに、遺伝子変異の蓄積パターンや無病生存期間に特徴があることも明らかにした。

膵がんにかかわる遺伝子変異は、これまでにＫＲＡＳ遺伝子やＧＮＡＳ遺伝子の変異など多数発見されてきた。しかし遺伝子変異がどう蓄積し前駆病変ががん化するかは未解明で、膵臓にある複数の前駆病変ごとに、遺伝子変異のパターンにどのようなばらつきがあるかもわかっていなかった。

「そこで本研究では、がんへの進化過程を明らかにするために、ＩＰＭＮと膵がんの関係を、“膵臓内での位置と遺伝子変異パターン”に注目して詳細な解析を行いました」と水上部門長は話す。

具体的には、ＩＰＭＮ関連膵がんで外科手術を受けた30人の患者さんの切除組織から計１６８カ所の検体を採取。微小な顕微鏡レベルの病変の分布にも着目し、病理学的評価をふまえ、病変ごとに遺伝子変異パターンの違いなどを解析した。次世代シーケンサー（遺伝子解析装置）を用い、ＩＰＭＮが、がん化する新しい発がん経路（Branch-off）の発見に至った。

充実した設備を有する札幌東病院医学研究所

遺伝子解析の大半を担ったのが札幌東病院医学研究所。同研究所は11年に発足、12年に文部科学省から科研費助成事業指定研究機関として認可を受け、15年には本格的な実験施設が完成。次世代シーケンサーやデジタルＰＣＲ（超低頻度の遺伝子変異の検出が可能な遺伝子増幅手法）など先進的な装置を有する。今年８月には新型の次世代シーケンサーを導入した。

「Sequentialは膵管内の微小な病変が少なく、ＧＮＡＳ遺伝子の変異割合が高い一方、De novo、Branch-off ではさまざまなＫＲＡＳ遺伝子の変異パターンを有する病変をともなっていました。また、Branch-off 経路の膵がんの場合、他の２つの経路と比べて無病生存期間や再発までに要する時間が有意に長く、異なる悪性化メカニズムが存在している可能性が示唆されました」（水上部門長）

８月に導入した新型の次世代シーケンサー

発がん経路により遺伝子異常のパターンが異なるため、血液や膵液、十二指腸液から高精度で検出できれば、早期診断や治療効果の予測などに応用できる可能性がある。実際に同院をはじめ研究チームは、膵液と十二指腸液から遺伝子変異を調べ、膵がんのリスク評価を行う臨床研究に取り組んでおり、早期発見技術の実用化が期待される。

『Gastroenterology』誌への掲載論文の筆頭著者である同院研究所の小野裕介・臨床生体情報解析部部門長は「医学の進歩や発展への貢献を目指し、今後も研究活動に取り組みたい」と話している。