脑神经外科疾病：癌性脑膜炎·脑膜癌

• 症状：神经障碍、头疼、膀胱、直肠障碍
• 治疗目标为缓解慢性头疼、改善QOL
• 个人可用药的Cytarabine徐放剂
• 癌性脑膜炎的新尝试（中川 他）

症状：神经障碍、头疼、膀胱、直肠障碍

癌性脑膜炎指的是髓腔内的恶性肿瘤细胞随髓液循环抵达中枢神经系统，在神经、脑、脊髓部位增殖、浸润，从而造成各种脑神经障碍、脑部病症以及脊髓·末梢神经症状。恶性肿瘤细胞沿神经轴Neuro axis扩散，会诱发各种神经症状发症，最终在延髓近旁的脑槽集积、增殖，对延髓造成伤害直至使延髓完全丧失功能。因此，早期诊断、及早治疗会取得不错的预后效果。

症状如下：

1. 12对脑神经的单一或多种神经障碍
   复视、末梢性面神经麻痹、听力低下、耳鸣、咽下障碍
2. 头疼（髓膜刺激症状）、四肢运动·知觉障碍、纤维性痉挛
3. 膀胱·直肠障碍

通过造影MRI观察脑、脊髓髓膜增强效果、髓液样态（通常为细胞诊断）做出诊断。即便髓液细胞诊断为1度、阴性（阳性率50%）时、也多测测是否接近2度（阳性率80%）、3度（阳性率100%）。1、2、3度阳性率递增。

图2为癌性脑膜炎的病理解剖实例，蓝色组织部分为肿瘤浸润部位，并随浸润破坏组织。髓腔内化学疗法可以使得肿瘤消失，但被破坏的组织依旧残存，所以及早进行髓腔内化学疗法是非常必要的。

图2

治疗目标为缓解慢性头疼、改善QOL

治疗目标为缓解慢性头疼、改善QOL，如若早期发现，有机会延长生存期。NCC（National Comprehensive Cancer Network）指南推荐放射线治疗和髓腔内化学疗法。但是，同时施行放射线化学疗法会导致白质脑病。髓腔内化学疗法是利用Ommmaya system（侧脑室内前角留置管和皮下留置的Ommmaya reservoir连接装置），使用25~27G翼状针穿刺皮肤注射MTX、AraC、FdUrd。标准剂量是MTX ５mg和Cytosine arabinoside （Ara-C） 20mg混合注射，每周注射2~3次、持续2周后，再进行1周的维持注射疗法。上述注射量和频率不会对骨髓产生抑制作用，但当每周注射3次时会对骨髓产生抑制作用。如果注射MTX后无效果、已产生耐性，应按照笔者如图3所示指导，同时用药6-thioguanine克服耐性。

图3

个人可用药的Cytarabine徐放剂

并非所有的抗癌药都可以从髓腔注入，仅有MTX、cytosine arabinoside（Ara-C）、thioTEPA以及笔者所持有美国专利的FdUrd等几种抗癌药可以。另外，在日本，笔者施行Phase I的cytosine arabinoside的徐放剂DepoCyt也可以。该药剂通过单次腰椎穿刺注入髓腔内，可维持两周的有效浓度，并且价格不贵，可以大大减轻患者的经济负担，但之前并未得到厚生劳动省的批准。DepoCyt（Cytarabine徐放剂）可以个人用药。

近年来的报告提出，分子标的治疗药gefinitib、erlotinib对肺癌EGFR变异阳性的非小细胞肺癌治疗有效。除此之外，还有以下各种自验实例，结果均显示良好。

癌性脑膜炎的新尝试（中川 他）

1. 早晚两次注射少量MTX１mg
   效果：副作用减轻、效果增强
2. MTX和Ara-C并用的脑室·腰部髓腔内灌流化学疗法
   Surg Neurol 45:256-64, 1996

   通过留置于脑室的Ommmaya装置将人工髓液连续注入，通过留置于腰部蛛网膜下腔的排液管排出，定时注射MTX、Ara-C。该方法能够排出大量癌细胞，患者身体状况恢复较好，可从卧床状态到缓慢行走。

   

   

3. 持续MTX髓腔内用药疗法
   使用Infusion pump向髓腔内持续注射MTX、利用MTX的time-dependent作用的方法。
   会伴随有骨髓抑制的问题，但效果较普通标准多次单发注射好。
4. MTX耐性脑膜癌的MTX和6-thioguanine并用疗法
   90th AACR、1999, Philadelphia
   患者患癌性脑膜炎时，在药剂耐性机理作用下，有时会催生MTX耐性。此时，并用6-thioguanine可克服药剂耐性。
5. 5 Fluoro-2’-deoxyuridine （FdUrd）的髓腔内反复注射与疗法
   『获得美国专利』（United States Patent-Nakagawa H.Patent Number 6,140311,Date of Patent Oct.31,2000）
   Yamada M, Nakagawa H, et al. J Neurooncol 37: 115-121
   Nakagawa H, et al. J Neurooncol 45:175-183,1999
   Nakagawa.H, et al. Cancer Chemother Pharmac 43:247-256,1998

   恶性神经胶质瘤的肿瘤腔内注射疗法中曾有所提及，但FdUrd仅对增殖旺盛期的细胞产生作用。从髓腔内用药导致神经毒性降低这一点可以证明，FdUrd是可在髓腔内用药的抗癌药剂，并获得美国专利。FdUrd是针对癌性脑膜炎的最佳抗癌药剂，临床副作用少，效果明显。

6. FdUrd的髓腔内持续用药疗法
   Nakagawa H., et al. Neurosurgery 57:266-280, 2005
7. 癌性脑膜炎的酪酸钠持续髓腔内用药疗法
   95th AACR2004, Orlando; 96th AACR2005,Anaheim, ICACT,2006,Paris; 43rd ASCO2007,Ghicago, ECCO 15/ESMO 34,2009,Berlin;2013AACR Washington DC, 2014AACR, SanDiego
   不但可以对恶性神经胶质瘤的治疗起到帮助，还可以有效治疗癌性脑膜炎。
8. Ns-101（DepoCyte:Cytarabine徐放剂）脑膜癌Phase I
   中川秀光，癌和化学疗法34:1799-1805, 2007
   中川先生在日本初次学习了Phase I，通过腰椎穿刺注射一次cytosine arabinoside徐放剂，将会维持2周有效效果。这一点说明了它的效果和安全性。由于厚生劳动省尚未批准，所以在日本仅能由个人自行注射。
9. 并用Y-27362(Rock inhibitor)治疗脑膜癌
   Nakagawa H., et al., Mol Cancer Res 3:425-433, 2005
   通过向髓腔内注射本药剂来抑制癌细胞的浸润，它与抗癌药剂的髓腔内注射同时并用可以达到增强治疗效果的作用

其他早期诊断方法还有髓液髓磷脂盐基蛋白（ref）和髓液β—glucuronidase的测定。上述方法在早期诊断中的重要性已通过实践证明（中川秀光：实质内转移性脑瘤中髓液β—glucuronidas值的临床意义。成人疾病36：27-32、1996）。
Nakagawa H,et al.: Measurements of CSF biochemical tumor markers in　patients with meningeal carcinomatosis and brain tumors. J Neurooncol 12: 111-120, 1992
Nakagawa H,et al.:　Myelin basic protein in the cerebrospinal fluid of patients with brain tumors. Neurosurgery 34: 825-833, 1994