德洲会集团 TOKUSHUKAI GROUP

疾病的治疗

medical treatment

脑神经外科疾病:神经胶质瘤

脑瘤项目

脑瘤大致分为两种:脑本身(脑本质)发生的肿瘤和脑外侧组织发生的肿瘤。脑本质发生的肿瘤也叫做神经上皮瘤,包括神经胶质瘤和神经细胞瘤两种。2016年,已10年未更新的WHO脑瘤病理分类完成了修订。与早前相比,这次修订最大的变化是把基因诊断列入必检项目。详叙篇幅过长,故在此不做过多赘述。下面将对脑瘤的概况进行说明。
以下是笔者1994年~2008年期间的操刀手术总况。

让我们先来了解一下脑瘤中最常见的神经胶质瘤。

神经胶质瘤约占原发性脑瘤的25%

每10万人中大约有20人患神经胶质瘤(glioma)。脑瘤中,发病几率最高的是脑膜瘤和神经胶质瘤,它们占到原发性脑瘤的25%左右。2016年,WHO将扩散性胶质瘤diffuse glioma定义为神经胶质瘤。它包含:

  1. 扩散型星形细胞瘤
  2. 间变型星形细胞瘤
  3. 胶质母细胞瘤
  4. 少突神经胶质瘤
  5. 间变型少突神经胶质瘤

以上五种肿瘤。
IDH基因和1p/19q染色体缺失是诊断脑瘤不可或缺的依据。

高恶性程度的星形细胞瘤Grade IV

星形细胞系瘤是神经胶质瘤的代表性脑瘤,它是脑的构成成分星形细胞神经胶质发生的肿瘤。它分为扩散型星形细胞瘤(Grade II)、间变型星形细胞瘤(Grade III)、胶质母细胞瘤(Grade IV)三种类型。其中,Grade III和IV为恶性、Grade IV恶性程度最高,且发症几率最大(约占脑瘤的10%)。Grade II和III可治愈,Grade IV治愈几率不高。据笔者所知,Grade IV等级的患者能再活30年以上的不超过3人。

扩散性星形细胞瘤(Grade II)常见于30~40岁左右人群、间变型星形细胞瘤(Grade III)常见于50~60岁左右人群、胶质母细胞瘤(Grade IV)患者多在60岁以上。有时,扩散性星形细胞瘤的恶性因子会沿神经纤维扩散,同时大脑半球参与,如同蜘蛛网一样向脑干部呈岛状发育。有时通过脑梁扩散至对侧(butterfly pattern)、沿脑室壁浸润(subependymal extension)、细胞扩散入包围脑表的髓液的髓腔内播种转移(leptomeningeal carcinomatosis)几种情形。整个过程中,恶性因子就像刀鞘一样,慢慢扩散至脊髓腔,直至完全吞没。极少数情况下,恶性因子浸润入脑表相连的静脉洞,在肺部形成转移巢。小儿癌症中,除了发病几率最高的白血病之外,排在第二名的就是脑瘤形成的固形肿瘤。未满15岁的小儿脑瘤发病几率为:每年每10万人中有3.6人患小儿脑瘤。小儿脑瘤中,神经胶质瘤占三分之一、胶质母细胞瘤的发病几率较成人低(1.5%)。其他发病几率较高的脑瘤疾病依次是星形细胞瘤(18.6%)、髓母细胞瘤(12%)和胚细胞肿瘤(10%)。

症状为:颅内压亢进症状(恶心、呕吐、头疼)和麻痹等局部症状。癫痫发作引起的发症占30~50%、随年龄增大发病比例占10~30%。
治疗:建议在除周术期等特殊期间服用预防性抗癫痫药物。肿瘤周围浮肿的治疗:建议服用矿皮质激素作用较少的地塞米松和倍他米松(Betamethasone)。

毛细胞型星形细胞瘤(Grade I)
扩散型星形细胞瘤(Grade II)

扩散型星形细胞瘤分为:

  1. 纤维型星形胶质细胞瘤(fibrillary astrocytoma)
  2. 肥胖型星形胶质细胞瘤(gemistocytic astrocytoma)(图3)
  3. 原浆型星形胶质细胞瘤(protoplasmic astrocytoma)(图4)

─三种。

纤维型星形胶质细胞瘤多见于成人大脑半球白质、小儿脑干部。肥胖型星形胶质细胞瘤仅见于大脑半球。原浆型星形胶质细胞瘤见于大脑半球灰白质。变异肥胖型星形胶质细胞瘤易发生恶性转化。

年龄、肿瘤大小、神经脱落症状的有无、手术摘除度以及组织样状均构成预后因子。一般情况下会采取全部摘除手术,但若肿瘤始终存有残留,不建议勉强全部摘除。活检正常,但肿瘤随时间不断变大的话,要进行放射线照射治疗。但一般来说,放射线照射并没有实际治疗效果,与摘除度和预后也没有关系。化学疗法也没有太大效果。而且,就算确定IDH变异,也不能够据此来确定治疗方案。

间变型神经胶质瘤(GradeIII)

在我国,间变型神经胶质瘤以胶质母细胞瘤为基准进行治疗。在2012年关于间变型少突神经胶质细胞的EORTC/RTOG长期抽样比较试验结果报告中指出,放射线+化学疗法(PCV;procabazine+CCNU+vincristine)有效、特别是染色体1p/19q的共同缺失进一步加以佐证。日本用ACNU代替CCUN进行治疗,但更多情况下会选择比PCV副作用更少的TMA。

神经胶质母细胞瘤(Grade IV)

原发性胶质母细胞瘤primary glioblastoma和低恶性度神经胶质瘤进一步恶化的继发性胶质母细胞瘤secondary glioblastoma有所区别。这与IDH1、IDH2是否发生变异密切相关。IDH1/2发生变异的继发性胶质母细胞瘤secondary GBM通常预后良好,但原发性神经胶质母细胞瘤仅有少数预后较好。

恶性神经胶质瘤的预后因子包括年龄、术前全身状态、手术摘除度、术后状态(能否正常工作)等等。
神经胶质母细胞瘤的标准治疗方法为:尽量在手术摘除后进行TMA并用扩大局部放射线疗法。应及时进行摘除手术后的放射线治疗(局部60Gy),过程中以及照射终止后均内服TMZ。
在对O6-methylguanine-DNA methyltransferase(MGMT)促进领域甲基化病例实施TMZ并用治疗方法时,生存期非偶然被延长。这充分说明TMZ放射线疗法并用优于放射线单独疗法。但是,在无MGMT促进领域的甲基化(MGMT活性低下)病例中,其效果一直未得到确认。甲基化、即该遗传基因的表现被抑制的病例中,效果良好。

当前,70岁以上神经胶质母细胞瘤患者的标准治疗方法为术后放射线疗法。甲基化病例TMZ单独疗法的治疗效果丝毫不亚于放射线单独治疗。2013年。术中局部化学疗法剂carmustine wafer被用于恶性神经胶质瘤的治疗中。虽然未得到全例证明,但肿瘤明显缩小已是公认的事实。
对VEGF的抗体bevacizumab进行两组抽样比较试验,所有病例的生存期(OS)均未得到延长、无进展生存期(PFS)延长评估呈相反结果。虽然影响(MRI)显示结果向好、通过造影剂得出效果增强的减少和T2影响的周边高信号减少,但从延长生存期角度来看,其效果的确未得到有效证明。

神经胶质瘤的诊断

可以通过以下各项目做出诊断。

MRI-T1WI, T2WI, Flair, Gd-enhanced MRI(造影MRI),DSA, MR-spectroscopy (MRS), TL scintigraphy, MR spectroscopy-Cho/NAA比、Cho/Cr比

由于造影剂作用,周边部受到较强增强效果,中心部坏死区显示低信号(图7)。

通过浸润性较强的脑干渗透·扩散至对侧,呈蝴蝶状(图8)。

沿原发部位纤维走向扩散,在其他部位形成孤立巢的情形也比较多见(图9)。

有时会呈多中心性神经胶质母细胞瘤像或类似多发转移性脑瘤样状影像(图10)。

发生于易在髓腔内播种的脑室近位时,易向subependymal extension、脑室扩散,在与髓液接触部位形成孤立巢(图11)。

松果体部出现神经胶质母细胞瘤极为少见(图12)。

除此之外,大脑神经胶质瘤症gliomatosis cerebri是一种恶性因子在异常广范围的正常细胞内浸润、扩散的特殊病态。2016年WHO分类将该病名剔除,把该病态划入扩散性胶质瘤的范畴,在临床上属于恶性程度最高等级Grade IV。不见肿瘤块、造影剂未见增强效果、T2WI显示广范围高信号是其特征。偶尔能见肿瘤块。化学疗法无任何效果,放射线治疗勉强可以延长生存期。但与神经胶质瘤一样,从诊断到死亡仅历时约1年零几个月。

通常采取摘除肿瘤后的放射线·化学疗法

一般来说,恶性神经胶质瘤治疗方法为针对实质内肿瘤的治疗,脑膜癌瘤晚期便变得十分棘手。所以,应该在发病早期进行及早治疗。但是,目前并没有公认的恰当疗法。

在我国,恶性神经胶质瘤的普通治疗方案为先摘除、摘除之后再进行放射线和化学疗法(替莫唑胺:Temodal)。但是,肿瘤的再发率较高,再发时一般采取再次手术、再次放射线照射、贝伐珠单抗Bevacizumab(分子标的药。血管内皮增殖因子抑制药)等治疗方法。星形胶质细胞分泌VEGF形成血管,但其比普通的毛细血管更易泄露血浆成分,这便是造成血管性浮肿的原因。分子标的药贝伐珠单抗可以组织VEGF分泌形成血管,但实际用药后,从造影上浮肿减轻和肿瘤缩小程度来看,其在生存天数方面几乎没有什么影响。当前,仅有我国对原发病例有有效治疗措施,而其他国家仅对继发病例有有效措施。唯一的缺点是医药费较贵。另外,还要注意副作用。有时,也会在术中使用烷化药剂BCNU(carmustine)的徐放剂格力得(GLIADEL WAFER)。通过病症已证实取得明显效果。

中子捕获疗法的效果未来可期

在摘除肿瘤手术时,通过5-氨基乙酰丙酸标记出肿瘤的边界位置,提高摘除度。但是,false positive、false negative依旧存在。
疫苗、淋巴球活性化疗法、自身树突细胞等的免疫疗法效果未有完整数据,效果未知。
关于中子捕获疗法Boron Neutron Capture Therapy,笔者在25岁时与帝京大学的畠中教授和阪大最上教授共同研究制作了白鼠脑瘤模型,并利用关东、近畿的原子炉设施作了进一步研究。但由于当时硼肿瘤细胞的捕获率极低,仅在体表肿瘤方面获取了少许经验。近年来,随着肿瘤细胞捕获率的提高,中子捕获疗法的效果值得期待。

通过电场抑制肿瘤细胞增殖的NovoTTF-100A系统

NovoTTF-100A系统(Novocure’s OPTUNE)作为最新的神经胶质母细胞瘤治疗仪器,于2016年12月被我国用于原发和继发性神经胶质母细胞瘤的治疗。保守估计每月治疗费用在9万多人民币左右。在头皮上粘附产生电场的电板,使之产生肿瘤治疗电场(Tumor Treating Fields、简称TT Field),起到抑制肿瘤细胞增殖的效果。
TTF是微弱的中周波交流电场,广义上作为电磁波与放射线划分为同一类别。2013年1月22日,美国Novocure公司将NovoTTF作为最新的治疗方案发表在NCCN(NationalComprehensiveCancerNetwork)的中枢神经系癌症临床指南上。

放射线坏死和继发难以区别

放射线坏死是历经长达数月乃至10年的放射线治疗导致的。它与肿瘤继发极难区别。目前尚且没有精确的鉴别方法,一般通过蛋氨酸Met-PET捕获可诊断为继发。放射线坏死的本体是凝固坏死,伴随产生的反应性星形细胞reactive astrocyte分泌大量的VEGF更新血管滤过性,生成组织间浮肿。这就是放射线坏死造成大面积浮肿的原因。早前的主要治疗药物是类固醇,现在glioblastoma治疗中使用的血管内皮增殖因子抑制药贝伐珠单抗更加有效。唯一的缺点是价格昂贵。

对初期治疗抵抗性或继发恶性神经胶质瘤治疗的尝试

在恶性神经胶质瘤初期,放射线化学疗法无效果且有早期增大迹象,以及导致继发的病例表明,暂无有效的治疗方法。尤其是脑部的过度治疗会直接影响到生活,所以治疗方法受极大限制。因此,人们寄希望于寻找更好的治疗方法。

  1. Etoposide,Cisplatin超选择性动注疗法
    • Nakagawa H., et al. Surg Neurol 41:19-27, 1994
    • 中川秀光、癌的临床 39:1715-1720、1993
    • 中川秀光、脑神经外科 22:35-42、1994

    将微型导管埋入肿瘤营养血管末梢,首先注射etoposide作用于脑血液,使水溶性癌症药剂更易被脑吸收,然后注射入CDDP。两者并用可以作为继发性恶性神经胶质瘤的治疗手段,并能够消除原发肿瘤。

  2. 肿瘤腔或切除腔的FdUrd注射治疗
    • Nakagawa H., et al. Jpn J Clin Oncol 31: 251-258, 2001

    通过留置于肿瘤切除腔内的母装置,将笔者获取美国专利的FdUrd注射进入,得出有效效果。

  3. rIL2的选择性动注和水溶性制癌剂的并用治疗
    • Nakagawa H., et al. 97th AACR, 2006

    针对小白鼠ENU诱发性脑瘤,从颈部动脉注射入recombinant IL2,利用动物CT探查抗肿瘤效果。该结果早前得到伦理委员会承认并广泛应用于临床实践。虽然已经取得明显的消除肿瘤效果,但由于经费问题暂时搁置。

  4. 微多叶疗法(定位放射疗法)
    • Nakagawa H., et al. 96th AACR, 2005; ICACT,2006,Paris; ECCO 15/ESMO 34,2009、Berlin
  5. 酪酸钠:Sodium Butyrate (NaB)持续肿瘤腔或髓腔内注射疗法
    • Nakagawa H., et al. 97th AACR, 2006

    酪酸钠(NaB)是存在于自然界中的单链脂肪酸,不仅具有离体浓度依赖性,还能杀死细胞。另外在Walker 256和人体A-172神经胶质母细胞中具有浸润抑制效果。此外,在初代神经培养以及星形细胞培养中含极少毒性。
    向正常小白鼠和癌性脑膜炎小白鼠的髓腔内持续注射NaB,得出同样结果。据此得知,NaB的髓腔内或肿瘤腔内持续注射是恶性神经胶质瘤以及癌性脑膜炎的行之有效的治疗方法。以上数据经伦理委员会承认,并允许对继发性和初期治疗抵抗性恶性神经胶质瘤实施髓腔内疗法,27例造影中共有78%的response rate,并伴随有生存期的延长(PFS, OS)。目前,该治疗方法将由德洲会伦理委员会再次提出,等待结果落实后再度推行治疗。

  6. 髓腔内注射Y-27632形成髓腔内播种癌细胞的浸润抑制--抗癌剂输入髓腔内治疗的并用效果
    • Nakagawa H., et al. Mo Cancer Res 3:425-33,2005

    注射Y-27632形成癌细胞浸润抑制效果,同时采用髓腔内注射化学疗法的效果显著。在不久的将来,德洲会委员会将会提出临床应用申请。

目前,第5次“酪酸钠持续肿瘤腔或髓腔内持续注射疗法”非常值得期待。在肿瘤扩散抑制效果判定上,总27例显示继发性或抵抗初期治疗的恶性神经胶质瘤中,共计78%效果得到确认,组织学上的肿瘤部位间变性也非常显著。相信在将来通过进一步的改良,会取得更加显著的成效。

神经胶质肉瘤Gliosarcoma

神经胶质肉瘤是神经胶质母细胞瘤和肉瘤的混合。即包含肉瘤component的神经胶质母细胞瘤,极其罕见。多发于侧头叶。治疗方法与神经胶质母细胞瘤一样,最大限度地切除肿瘤将会极大地影响预后。治疗结果没有神经胶质母细胞瘤乐观。

低恶性程度神经胶质瘤(Grade I, II)

Grade I和II的星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、少突星形细胞瘤统称为低级别胶质瘤low-grade gliomas(LGG)。最近专家们认为这种叫法欠妥,但目前该名称仍在使用中。

年龄、肿瘤大小、是否有神经脱落症状、手术摘除度、组织形态均是LGG的预后因子。

作为LGG术后放射线疗法的PFS为5.3年、放射线疗法为3.4年。PFS治疗时间有意延长,但总生存期(7.4年和7.2年)却相差不大。从放射线治疗合并症等角度来看,照射时期也存在不一致。

脑干神经胶质瘤多发于小儿脑干,1年生存率低于50%。分化度较低的间变型少突肿瘤5年生存率可到70~80%。
扩散性星形细胞瘤的标准治疗手段是手术+放射线疗法(局部50~56Gy)。5年生存率为50~70%、90%病例在15年内死亡。
脑管膜细胞瘤常见于小儿时期,原则上采取全部摘除和放射线疗法。化学疗法的感受性较低。

PAGE TOP

PAGE TOP