德洲会集团 TOKUSHUKAI GROUP

疾病的治疗

medical treatment

乳腺外科疾病:乳腺癌

自发症时出现微小转移的“全身病”

据世界保健机构报告指出,2012年全球女性癌症患者人数(恶性黑色素瘤皮肤癌症除外)为665万8,000人、死亡人数为354万8,000人。其中,乳腺癌患者为167万1,000人(约25%)、死亡人数为52万2,000人(约15%)。

日本国立癌症研究中心报告指出,预计2015年乳腺癌患者比去年增加2,700人,达到8万9,4000人,大概占到女性癌症患者(42万1,8000人)总人数的21%,是罹患率最高的女性癌症。另外,死亡人数也比去年增加了400人,达到1万3,800人次,占总女性癌症患者死亡人数(15万1,700人)的9%,仅次于大肠癌、肺癌、胃癌和胰脏癌死亡人数。乳腺癌正成为高发癌症,社会关注度也逐渐提高。近年来,已成为出现在电视媒体、杂志上的热门话题。

乳腺癌自发生至临床诊断大概历时7~8年时间,自发症时向全身产生不易被人察觉的微小转移,也叫作“全身病”。因此,仅通过手术治疗是不行的,还要配合使用多种药剂治疗。由于乳腺癌所具有的这种特性,人们必须加深对治疗方法的理解。下面,将对于乳腺癌的诊断流程至最新治疗方法进行详细说明。

从杀死癌细胞抗癌药剂疗法转为分子标的疗法

和其它癌症一样,乳腺癌也是由细胞遗传基因异常蓄积所引发的。人总共有60万亿个细胞,共有3万种遗传基因。其中,调节细胞分裂、增殖的遗传基因以异常形态发生变化并持续蓄积,最终失去调节细胞分裂、增殖的功能,异常细胞开始无序增殖。这就是我们常说的癌症。尤其是乳腺癌在发生和癌细胞增殖的过程中常常受女性激素影响,所以后期的激素治疗非常重要。另外,乳腺癌发症的风险因素包括初潮早、闭经晚、未分娩或高龄生产、无哺乳史、闭经后肥胖、乳腺既往病史和家族史、大量饮酒等。其中大多数与女性激素有关。

癌细胞在增殖过程中,为保持养分和氧的持续提供,新血管的增殖是必要条件。例如,乳腺癌形成约2mm以上的肿块时,必须分泌增殖因子、促进血管新生。乳腺癌的特征便是通过新生血管在初期向全身发生微小转移,是“全身病”。所以,仅通过手术和放射线照射等局部疗法进行治疗是不足够的。另外,虽然使用药物进行全身治疗,但这种选择是基于遗传基因异常模式下的生物学背景所做出的。在以前,乳腺癌的基本治疗方法是激素疗法和杀死癌细胞抗癌药剂疗法等化学疗法。近年来,随着分子生物学的进步与发展,癌细胞的增殖机理已清晰,开始使用新型药剂进行治疗。

2003年,人类基因组计划(Human Genome Project)成功破解人类基因组中的全部盐基测序,通过对下一代测序的灵活运用,使得基因组信息的破解取得了阶段性的进步。实际上,人类已通过对癌症肿瘤基因图谱(The Cancer Genome Atlas:TCGA)等大规模基因组破解工程所获取的数据进行分析,明确得出了以下结论:以前的杀死癌细胞抗癌药剂治疗等化学疗法已不再适用,现在的治疗方式已转为分子标的疗法,即在基于癌细胞遗传基因变异的细胞增殖、转移过程中,对必要分子进行特殊性抑制。分子标的法主要是将在癌细胞的发生和增殖中起重要作用的驱动遗传基因变异和无任何关系的“乘客”遗传基因变异加以区别,将异常驱动遗传基因产物作为标的,对其活性进行抑制。并且,对于癌细胞周围能对其增殖、浸润、转移产生影响的部位同样进行分子标的法治疗。关于分子标的法的详情,在全身治疗项目中进行详细说明。

高乳腺浓度乳房的肿块难以发现

乳腺癌是乳房中的乳腺发生癌症病变。乳腺癌分为产生母乳的小叶发生癌变和连接小叶至乳头的乳管发生癌变等,大多数情况下,组成乳管的细胞发生癌性病变,这叫做乳管癌。不管是哪一种,都是发生于体表脏器的癌症,因此患者自己可触摸到肿块。闭经前的女性乳腺柔软,月经后1周至10天内可自己检查。闭经后的女性每月任抽一天来检查。这非常重要。但是,肿块有大有小,如果太小的话,可能会难以触摸到,所以应进行定期乳腺检查。在乳腺检查中,除了看、摸,还要进行乳房X光线检查。乳房X光线检查能够检测出触摸不到的乳房微肿块和钙化。

但是,由于背景乳房形状影响,乳房X光线检查也存在难以检测出肿块的情况。乳房是由脂肪和乳腺组织组成的,若乳腺组织居多、乳腺浓度(密度)大,背景乳腺在乳房X光线检查中显现为白色,而乳房肿块也同样显现为白色,这样就很难检出。乳腺浓度高的乳房叫做致密型乳房(dense breast),致密型乳房的女性不仅难以检出肿块,乳腺癌的发症几率也会高一些,必须考虑同时采用超声波和乳房MRI等影像诊断手法进行检测。美国的许多州颁布了致密型乳房告知法(Dense Breast Notification Laws),医疗机构有义务将实情告诉患者本人。致密型乳房的年轻女性居多,致密型乳房受BMI、乳房大小、形状等因素影响。越来越多的年轻女性罹患乳腺癌,这是我国目前所面临的问题。

乳房超声波检查是和乳房X光检查同等重要的影像诊断方法。超声波不会有放射线的辐射作用,妊娠期的女性也可以安全地接受检查。实际上,超声波检出肿块的情形居多。通常采用细胞诊断和针活检方式。细胞诊断方式为一边观察影像,一边用细针刺破肿块采集细胞进行诊断。后者采用较粗的针刺破肿块,采集一部分组织进行检测。一旦诊断为乳腺癌进行治疗时,由于必须进行组织诊断,所以最终一定会进行针活检和切除肿块的切除活检。
病期分类(Stage)是显示乳腺癌发展程度的指标,是开始治疗时的重要因素。病理分期由肿块的大小、周围淋巴结(腋窝、锁骨上下等)的状态、是否转移其他脏器(骨、肺、肝脏等)等因素决定,分为0~Ⅳ期。病理分期用于后述结合癌细胞性质预测复发风险、以及是否决定使用药物疗法。

基于癌细胞的遗传基因变异等的个别化治疗时代

在作为全身疗法的药物治疗不充分的年代,主要治疗方式为切除乳房的局部治疗。后来,在与乳房保存疗法一起进行的无作为比较试验中,证实了局部复发对于患者生存无较大影响,人们逐渐认识到乳腺癌是与血液癌类似的“全身病”。换句话说,乳腺癌开始接受治疗时,即便未出现癌细胞向其他脏器转移的症状,但仍存在微小转移病灶留在身体内的可能性。
这种微小转移病灶的存在与否,可以通过形态学肿瘤径、淋巴结转移情况、组织形态、核异型度等病理学特征进行推测。近年来,通过癌细胞遗传基因进行推测已成为可能。而且,同时可推测使用药剂的效果,便于针对局部乃至全身的治疗方法展开研讨。近年来的乳腺癌治疗方法,已从大规模临床试验证明的、对绝大多数患者有效的One Size Fits All治疗,转变为癌细胞以及满足个体特性的个别化治疗。

针对低侵袭度的局部疗法

如前面所述,乳腺癌由于具有全身病的特征,所以局部疗法具有局限性,而手术和放射线治疗是较低侵袭度的治疗方法。全身疗法的发展也为局部控制做出了很大程度的贡献,也对于低侵袭化产生了一定的影响。

  1. 乳房保存疗法

    19世纪后叶,Halstead提出胸肌合并乳房切除(定型乳房切除术),通过切除乳房和乳房下的胸肌,来大幅降低局部复发的概率,并作为标准外科治疗手术广泛施行。后来,又引进了保存大胸肌的胸肌保存乳房切除(非定型乳房切除术),同样作为标准的乳房切除术广泛施行。
    1980年代,意大利和美国同时提出报告称,在无作为比较试验中,乳房保存疗法(乳房保存手术后采用放射线照射全乳)和以前的乳房切除术具有同样的术后存活率和局部复发率。随后,乳房保存疗法开始广泛推行。目前,我国58.6%的乳腺癌手术采用乳房保存疗法(2011年日本乳腺癌学会患者登记调查)。

    最近,为维持术后乳房的美观,乳腺外科和整形外科出于根治和美观的目的,提出了“乳房重建手术”的概念。“乳房重建手术”不仅仅是在乳房切除术后进行乳房重建,还包括对侧乳房缩小术,以此来维持左右乳房的平衡。

  2. 标记淋巴结活检

    乳腺癌细胞有时会转移至腋下(腋窝)的淋巴结,所以手术时要把淋巴结一并切除(淋巴结清扫术)。但是,腋窝淋巴结的切除有可能导致腋窝周围的违和感和上臂浮肿等术后并发症。另外,术后将导管留置于体内,住院时间会被延长。早期乳腺癌症例中,癌细胞不太可能转移至腋窝淋巴结,但是,术前影像诊断比较难以对是否转移至淋巴结进行推测,所以,在手术中统一进行腋窝淋巴结清扫术。

    因此,乳房内的全部淋巴液最初流入的“标记淋巴结”能够妥善解决这一问题。标记淋巴结的定义是癌细胞周围淋巴液最初流入的淋巴结,可视为癌细胞最初转移的淋巴结。根据标记淋巴结是否发生转移,可以对其它淋巴结的转移情况进行推测,然后进行标记淋巴结活检(最初用于皮肤癌)来决定是否要进行腋窝淋巴结清扫术。在进行乳腺癌手术时,同时摘除标记淋巴结检查,转移阴性时,可判断癌细胞未转移至其它淋巴结,此时可省去腋窝淋巴结清扫术。
    在日本,笔者最初将放射线同位素治疗方法通过纸面形式提出报告,但目前,仍未通过大规模临床试验证实其安全性和有效性。在我国,目前仍将标记淋巴结活检作为腋窝淋巴结的标准治疗方法。根据日本乳腺癌学会调查报告指出,实施标记淋巴结活检的症例占到58.9%。

    近年来,美国的临床试验中,对标记淋巴结转移阳性症例省去了腋窝淋巴结扫清术,但在乳房保存手术中加以全部乳房照射和术后辅助疗法,取得了与进行腋窝扫清术同样的成绩。另外,欧洲也去掉了腋窝淋巴结扫清术,加入了腋窝照射等方法,同样取得了良好结果。对于标记淋巴结转移阳性症例,选择省去腋窝淋巴结扫清术的机构正在逐步增加。

  3. 乳房部分照射

    乳房保存疗法中,手术后1周连续5日内,进行5~6小时的放射线疗法(全部乳房照射)。该方法不但会对患者造成较大经济负担,还会因肺、部分心脏受到照射而导致间质性肺炎、心肌炎、心肌梗塞等并发症。近年来,3周内短时间放射线疗法正作为新的选择疗法,但该疗法依然需要患者承担较重的经济负担。另外,乳房保存疗法后的局部复发多发生于原发病灶周围,那么对于全部乳房范围的放射线照射是否有必要就成为了新的疑问。并且,全部乳房照射并不能预防新型乳腺癌的发生。因此,乳房保存手术后的、仅照射创伤部周围的“乳房部分照射”方法已被越来越多的医疗结构所接纳。

    乳房部分照射可采用多种方法进行,对于各方法的临床试验正在进行,证实其效果的报告正陆续给出。但无论哪一种方法,都是在1~5日内的短期治疗,大大减轻了患者的经济负担。现在,美国正围绕最佳手术和适应症例进行大规模临床试验。北美放射线肿瘤学会(ASTRO)在2009年发表了乳房部分照射在实际临床应用中的指南。后来,随着有效性报告的不断提出,在2016年进行了修订,并扩大了适应症例的范围。

    我们机构中采用术后小放射线源的IOCI (Intraoperative Open Cavity Implant)法进行乳房部分照射。该方法在2015年欧洲研究集团GEC-ESTRO(Group European de Curietherapie-European Society for Therapeutic Radiology and Oncology)的全乳房照射非劣势报告中提出。对于首次手术入院进行放射线照射的患者,我国提供医疗保险服务,大大减轻了患者的经济负担。

全身疗法以药物治疗为主

乳腺癌的全身疗法以药物治疗为主。但是,其效果在手术前后的辅助疗法中和复发乳腺癌中有着明显差异。术前·术后辅助疗法指的是无论是术前或术后,对于原发病灶采用药物治疗,可根治潜在于全身的微小转移病灶、力图达到治愈。对于癌细胞转移至其他脏器的乳腺癌,达到根治是非常难的,目标只能是维持良好生活质量(QOL),延续生命。因此,两者之间在使用药剂、配合治疗(养生治疗)、用药量方面均存在不同。
辅助疗法以根治潜在的微小转移病灶为目的。但是,在治疗前无法确认是否发生微小转移,只能通过对原发病灶的详细研讨做出推测。药物疗法大致分为激素疗法、化学疗法、分子标的疗法,在推测复发风险的同时,也能达到预测治疗药剂效果的目的。基于上述预后预测和效果预测,对辅助疗法的内容和必要性进行研究,并附加之前的病理学经验,按照乳腺癌细胞遗传基因变异模式,可分为“Luminal A”、“Luminal B”、“Her2-enriched”、“Basal-like”四种类型。该分类叫做经典亚型,是从判明预后症例的乳腺癌组织中提取遗传基因进行分析,并从其与预后的相关性中得出的。

“Luminal A乳腺癌”和“Luminal B乳腺癌”合并叫做Luminal型乳腺癌,该乳腺癌类似于乳管构成细胞(luminal cells)癌。含有雌性激素和孕甾酮受体(ER和PgR)的激素疗法对其有效。HER2蛋白质和Ki-67等的发现率较低时,复发风险低的Luminal A乳腺癌PgR少、HER2蛋白质和增殖因子强的Luminal乳腺癌叫做高风险乳腺癌,建议追加化学疗法治疗。
HER2蛋白与细胞表面上皮细胞增殖因子受体类似,若在乳腺癌细胞表面发现过剩,与细胞增殖和恶化相关的HER2-enriched型乳腺癌将被列为复发风险极高的恶性乳腺癌。而Trastuzumab(曲妥珠单抗)等分子标的疗法的出现,大大改善了治疗成绩。
Basal-like的ER、PgR以及HER2三种(triple)多呈阴性,在免疫组织学染色分类中叫做“Triple Negative Breast Cancer”。与增殖相关的遗传基因发现率高,虽然是复发风险高的乳腺癌,但化学疗法效果较好。目前,将该类型进一步详细分类,针对各分类的治疗正在尝试过程中。

上述基于遗传基因分析得出的治疗方针,可通过与增殖相关的50种遗传基因发现、分析进行分类的PAM50TM、和判断复发风险和化学疗法的必要性的Oncotype DXTM和MammaPrintTM等决定。但在日本,以上医学项目均未列入被保险项目,仅基于免疫组织学染色施行。两者的分类并不一定一致,而且将Luminal型进行细分时,重要的Ki67判定基准并未确定,所以上述遗传因子诊断多为保险范围外的诊断。
对于转移性乳腺癌的治疗,随着药物疗法的进步,提高存活率可期。但是,目前仍以维持QOL为目的。但是,优先进行对激素受体阳性乳腺癌副作用小的激素疗法、或实施化学疗法时,除转移病灶危及生命时,基本上考虑单药剂治疗。另外,对于癌细胞向脑和骨转移的情况,应力图通过放射线照射等集学性治疗对QOL进行维持、改善,但转移病灶受限的”低聚转移“症例中,对转移病灶的局部疗法正在研讨中。除此之外,对于转移性乳腺癌,目前正对切除原发病灶的意义进行重新审视,关于其正确与否,正通过临床试验证明。
以下,对于作为辅助疗法中的最新全身疗法,即激素疗法、化学疗法、分子标的疗法进行概述。

  1. 激素疗法

    闭经前的女性,雌性激素由卵巢产生,但一开始,是下丘脑向下垂体发送刺激,然后通过性腺刺激激素由卵巢分泌雌性激素。于是,使用作用于下垂体、抑制性腺刺激激素分泌的LH-RH兴奋剂,来达到降低卵巢分泌雌性激素的功能。

    閉経前の女性では、エストロゲンは卵巣でつくられますが、最初に視床下部から脳下垂体へ刺激が送られ、次に性腺刺激ホルモンを介して卵巣からエストロゲンが分泌されます。したがって、脳下垂体に作用し性腺刺激ホルモンの分泌を抑制するLH-RHアゴニスト製剤(ゴセレリンやリュープロレリン)を用いて卵巣からのエストロゲン分泌を低下させます。
    与雌性激素受体结合、抑制细胞增殖的雌性激素药剂SERM(它莫西芬、柠檬酸托瑞米芬)是常见药物。但是,闭经前的术后辅助疗法中通常会加入它莫西芬和LH-RH兴奋剂,连续服用2~5年时间。它莫西芬的服用期间以5年为标准,但再次服用5年时,仍具有有效性,所以闭经前的激素疗法有时会延长至10年。

    闭经后,由肾上腺分泌的雄性激素在脂肪组织中的芳香酶酵素的作用下转换成为雌性激素。通过阻碍芳香酶作用可降低雌性激素含量、抑制乳腺癌细胞增殖。芳香酶阻碍剂分为类固醇类的依西美坦和非类固醇类的阿纳托唑和来曲唑。目前,尚无在相同条件下将上述3种药剂直接比较的临床试验,但认为基本上无明显差异。辅助疗法中分为首次服用5年(initial)、服用它莫西芬2~3年后开始服用(switch)、服用它莫西芬5年后开始服用(extended)三种情况。另外,与它莫西芬的服用期间一样,服用芳香酶阻碍剂10年的有效性也已得到证明。无论哪一种,都必须长期服用,因此,坚持服药会对治疗效果产生非常大的影响。

  2. 化学疗法

    辅助疗法以断绝全身潜在的微小转移病灶为目的,所以在实施化学疗法时,基于癌细胞增殖模式(Goldie-Coldman假说和Norton-Simon假说等)的Total cell kill概念非常重要。也就是说,多种癌细胞在化学疗法实施过程中产生了耐药性,所以通过多种药剂或增加单位时间内的药剂服用量(Dose intensity)来阻止癌细胞耐药以及增强抗肿瘤效果。代表性的服药计划如表1所示。基本上搭配服用蒽环类药物和紫杉醇类药物,但各药剂无需减量,应按照规定用药。近年来,考虑到蒽环类药物可能会对心脏带来不良影响,改为服用非蒽环类药物治疗。

    表1 HER2阴性乳腺癌的代表用药疗程
    名称 药剂名称和用药量 用药间隔
    AC 阿霉素 60mg/m2 IV
    环磷酰胺 600mg/m2 IV
    每隔2~3周
    EC 表阿霉素 100mg/m2 IV
    环磷酰胺600mg/m2 IV
    每隔2~3周
    FEC100 氟二氧嘧啶 500mg/m2 IV
    表阿霉素100mg/m2 IV
    环磷酰胺500mg/m2 IV
    每隔3周
    TC 多西他塞 75mg/m2 IV
    环磷酰胺600mg/m2 IV
    每隔3周
    (AC・FEC后)*多西他塞 多西他塞 100mg/m2 IV 每隔3周
    (AC・FEC后)紫杉醇 紫杉醇 80~100mg/m2 IV 每周

    与我国的批准用量不同。

    以前,对于局部恶化癌症等手术困难的症例大都采取术前化学疗法,但辅助疗法出于断绝潜在微小转移的目的,术前化学疗法的意义也发生了改变。由于术前进行辅助化学疗法和术后进行化学疗法的实际效果差别并不大,所以,对于在术后进行化学辅助疗法可能性高的症例来说,要积极进行术前化学疗法。通过在术前进行化学疗法,即便必须切除乳房的症例,也可以以缩小肿瘤来使得乳房得以保存,或使得整形性更高的手术成为现实。并且,可以获得对于药剂的感受性、以及病理方面好转时的良好预期信息。但是,未见明显效果时的肿块增大和分期不明是其最大的问题所在。
    辅助化学疗法的施行中,一定要按照用药计划严格进行。对于血液毒性,妥切使用G-CSF来维持Dose intensity非常重要。我国在首次进行化学疗法时,处于预防目的会使用G-CSF,并可进行有效的辅助疗法。虽然会面临非血液毒性的恶心、呕吐等问题,但同时,对于这些问题的解决疗法也在不断挖掘中。

  3. 分子标的疗法

    分子标的疗法指的是,将与细胞增殖等相关的信号传递和细胞周期调节分子等癌细胞中特异分子水平的异常作为目标进行的治疗。分子标的药物分为低分子医药品(-nib)和抗体医药品(-mab)。前者与标的蛋白质结合发挥药效,是分子量300~500的低分子化合物,可渗入血脑屏障。后者是分子量50万~70万的蛋白质构成的单克隆抗体,通过作用于细胞膜表面受体发挥效果。

    目前,最先进的治疗方法是前面所提到的对于HER2蛋白过剩的乳腺癌的治疗。HER2(human epidermal growth factor receptor type 2)属于人上皮细胞增殖因子受体群,作为具有酪氨酸酶活性的增殖因子受体,参与细胞增殖的调节等。约20%的乳腺癌中,对该蛋白质编码的遗传基因增殖数量产生异常,细胞表面受体增加。其结果就是,过剩的HER2蛋白由于酪氨酸残基的磷酸化而发生活性化,通过信号传递系统影响细胞增殖恶化。HER2蛋白的人类单克隆抗体是曲妥珠单抗,通过与HER2蛋白特异结合来抑制细胞增殖。

    曲妥珠单抗已被广泛应用于复发性乳腺癌的治疗,通过在辅助化学疗法过程中追加服药一年,可将复发率降低40%。服用曲妥珠单抗来治疗HER2阳性乳腺癌是标准的治疗方法,有时会在普通化学疗法后1年内追加用药,有时也会如表2所示,在化学疗法后追加用药。近年来,以拉帕提尼(渗入细胞膜、与HER1和HER2受体共通的酪氨酸酶直接结合发生作用的低分子医药品)和曲妥珠单抗·emtansine(DM1)(将强毒性微管蛋白重合阻碍剂emtansine(DM1)与曲妥珠单抗结合,选择性发挥抗肿瘤效果)等HER蛋白为标的的新药剂组合的辅助疗法正在临床试验过程中。

    表2 HER2阳性乳腺癌的代表用药疗程
    名称 药剂名称和用药量 用药间隔
    (AC后)紫杉醇+曲妥珠单抗 紫杉醇 80mg/m2 IV
    曲妥珠单抗首次 4mg/kg IV
    以后 2mg/kg IV
    每周
    每周
    (AC后)*紫杉醇+曲妥珠单抗 紫杉醇 100mg/m2 IV
    曲妥珠单抗首次 4mg/kg IV
    以后 2mg/kg IV
    每隔三周
    每周、每隔三周
    TCH 多西他塞 75mg/m2 IV
    顺羧酸铂AUC 6 IV
    曲妥珠单抗首次 4mg/kg IV
    之后 2mg/kg IV
    每隔三周
    每周

    与我国的批准用量不同。

参考文献(加入下列笔者原稿修订)
《个别化医疗时代中乳腺癌治疗的变迁》The Palm 47号 2013年1月
《总述 乳腺癌治疗的医疗最前线》东京都医院药剂师会杂志Vol.63,No.3. 2014年6月
《乳腺癌领域中的抗体疗法》下一代癌症治疗药·诊断研究开发~免疫疗法·遗传基因治疗·癌症干细胞~(2016年2月技术信息协会)

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